Además, el club rojiblanco logra vender a Darwin Núñez al Benfica por 24 millones de euros, convirtiéndose esta en la venta más cara de la historia del club indálico, de la historia de la Segunda División de España y de la historia de la Primera División de Portugal. Por primera vez un jugador de Independiente tuvo el honor de ser convocado oficialmente a representar a la Selección Argentina en una copa; el defensor Antonio Ferro formó parte del seleccionado argentino subcampeón del Campeonato Sudamericano 1917 jugado en Uruguay, jugando los tres encuentros ante Brasil, Chile y Uruguay. En 1917 se consagró ganador de la Copa de Competencia Jockey Club dejando en el camino a Racing Club, Ferro Carril Oeste, Club Columbian, San Lorenzo y batiendo en la final a Estudiantes de La Plata. Gracias a este título, el tercero en su historia, clasificó a disputar su primera copa internacional; la Cup Tie Competition de 1917 contra Montevideo Wanderers, el campeón uruguayo.
A estos equipos se les fueron sumando otros, entre ellos Independiente y Atlanta, y organizaron su torneo de Primera División 1912. Independiente, en su primera experiencia como club de Primera, igualó en la primera posición con Porteño, con quién perdió el desempate de una forma muy polémica y terminó segundo; en ese partido, que se encontraba empatado 1-1, Independiente marcó un gol en los últimos minutos que lo consagraba campeón, que fue anulado, lo que motivó las protestas de los jugadores, siendo expulsados tres de ellos. En 1884, México restableció relaciones diplomáticas con Reino Unido y otorgó facilidades para la inversiones de ese país en suelo nacional; con las inversiones llegaron los británicos, establecieron comunidades y como la mayoría de ellos había practicado el fútbol en su escuela, el conocimiento de ese deporte era grupal. El duelo lo ganó Independiente por 3-1. Posteriormente, ese mismo año el club sufrió la destrucción del estadio de La Crucecita por un gran incendio.
El club cambiaría de campo recién cinco años más tarde, por lo que se presume que Independiente siguió jugando en Crucecita. En 1934 debutó en Primera División con 19 años el juvenil Arsenio Erico, que había llegado al club desde Paraguay dos años antes siendo menor de edad para evitar ser llamado a combatir en la Guerra del Chaco con su país. Con la instauración del profesionalismo en el fútbol argentino en 1931, Independiente pasó a ser uno de las instituciones de mayor presupuesto en el país. La zona de captación de jóvenes futbolistas se expande por todo el País Vasco, Navarra, y el País Vasco francés, donde cuenta con varias residencias y escuelas de fútbol. Desde la Cátedra de la Solidaridad se han impulsado proyectos de atención a niños, jóvenes y mayores en situación de vulnerabilidad de las localidades que acogen los tres campus universitarios. El proceso de liquidación cesa por auto judicial en mayo de 2015 cuando el Consejo de Administración presenta recurso contra su propia solicitud de liquidación y comunica al juzgado la obtención de recursos económicos adicionales para salvar la situación. Es allí donde cayeron contra el Sevilla en la tanda de penaltis, tras la conclusión de los dos partidos por 1-2; más tarde el equipo andaluz terminó proclamándose campeón.
Boca Juniors y River Plate militaban en diferentes asociaciones diferentes a la AFA, y hasta la llegada del profesionalismo diez años más tarde y casi nunca se enfrentaban. Del otro lado, el equipo de Boca Juniors salió campeón del campeonato de la AAF. En 1918 obtuvo por segunda vez la Copa de Honor; venciendo en 16avos de final al Club Columbian, en otro clásico de Avellaneda contra Racing Club por 2-1, en cuartos contra Boca Juniors por 2-1, en semifinales por 3-1 contra Newell’s Old Boys y la final por 1-0 contra Platense con un gol de Gualberto Galeano. Independiente se consagró campeón de la Copa Competencia en 1924. Tras superar la fase de grupos, los Rojos se enfrentaron en semifinales a Racing Club en tres clásicos de Avellaneda consecutivos; el clásico se definía a eliminación directa pero el partido original se empató 0-0 y lo mismo ocurrió las dos veces que se repitió el partido. Entre ellos se encontraba Germán Vidaillac, el mismo que le pusiera nombre a Racing Club, y Amadeo Larralde, quien compondría el himno de Independiente, este hecho terminó de intensificar aún más la rivalidad. En 2008 fue transferido Germán Denis al SSC Nápoli por 7 millones de euros.
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